Příběh v Mass Effect 3 se bude lišit nejen podle vašeho rozhodnutí v nadcházejícím díle, nýbrž ho ovlivní také vaše dřívější činy v druhém a původním Mass Effectu.
Casey Hudson, vedoucí série Mass Effect, kolegům z papírového magazínu PC Zone prozradil, že příběh každého hráče se může lišit, jelikož ho půjde dohrát na tisíc způsobů. "Pokud se budeme bavit v číslech, tak máme více než 1000 proměnných, které ovlivní průběh a zážitek při hraní Mass Effect 3."
Mass Effect 3 je podle všeho stále ve stádiu plánování, a tak není ani přesně určeno, kdy vyjde. BioWare prozatím podporuje druhý díl, a to prostřednictvím stahovatelných balíčků.